Actos met 13

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Actos Met - clorhidrato de pioglitazona y la tableta de hidrocloruro de metformina, la película recubierta Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Actos Met (clorhidrato de pioglitazona y metformina clorhidrato) comprimidos ADVERTENCIA: La insuficiencia cardíaca congestiva Las tiazolidinedionas, incluida la pioglitazona, que es un componente de Actos Met, o exacerba la insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes (ver ADVERTENCIAS. Clorhidrato de pioglitazona). Después de la iniciación de Actos Met, y después de la dosis aumenta, observar a los pacientes cuidadosamente para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (incluyendo la ganancia excesiva, rápida de peso, disnea y / o edema). Si estos signos y síntomas se desarrollan, la insuficiencia cardíaca debe gestionarse de acuerdo con los estándares actuales de la atención. Por otra parte, debe considerarse una reducción de dosis o la suspensión de Actos Met. Actos Met no está recomendado en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática. La iniciación de Actos Met en pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA clase III o IV establecida está contraindicado (ver contraindicaciones y advertencias. Clorhidrato de pioglitazona). DESCRIPCIÓN Actos Met (clorhidrato de pioglitazona y metformina clorhidrato) comprimidos contienen dos fármacos hipoglucemiantes orales utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2: hidrocloruro de pioglitazona y metformina clorhidrato. El uso concomitante de pioglitazona y metformina ha sido previamente aprobado con respecto a los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina. eficacia y seguridad de información adicional acerca de pioglitazona y metformina en monoterapia se puede encontrar en la información de prescripción para cada fármaco individual. clorhidrato de pioglitazona es un antidiabético oral, que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. La pioglitazona se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los estudios farmacológicos indican que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La pioglitazona mejora el control glucémico al tiempo que reduce los niveles circulantes de insulina. La pioglitazona [() -5 - [[4- [2- (5-etil-2-piridinil) etoxi] fenil] metil] 2,4-] tiazolidindiona monoclorhidrato pertenece a una clase química diferente y tiene una acción farmacológica diferente de las sulfonilureas, biguanidas, o los inhibidores de la α-glucosidasa. La molécula contiene un centro asimétrico, y el compuesto sintético es un racemato. Los dos enantiómeros de interconvierten pioglitazona en vivo. La fórmula estructural es como se muestra: hidrocloruro de pioglitazona es un polvo cristalino blanco inodoro que tiene una fórmula molecular de C 19 H 20 N 2 O 3 S • HCl y un peso molecular de 392,90. Es soluble en N, N-dimetilformamida, ligeramente soluble en etanol anhidro, muy ligeramente soluble en acetona y acetonitrilo, prácticamente insoluble en agua, e insoluble en éter. El clorhidrato de metformina (N, N - dimethylimidodicarbonimidic clorhidrato de diamida) no es químicamente o farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglucémicos orales. El clorhidrato de metformina es un polvo cristalino blanco con una fórmula molecular de C 4 H 11 N 5 • HCl y un peso molecular de 165,62. El clorhidrato de metformina es libremente soluble en agua y es prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKa de la metformina es 12,4. El pH de una solución acuosa al 1% de clorhidrato de metformina es 6,68. La fórmula estructural es como se muestra: Actos Met está disponible como un comprimido para administración oral que contiene hidrocloruro de pioglitazona 15 mg (como la base) con 500 mg de hidrocloruro de metformina (15 mg / 500 mg) o 15 mg de hidrocloruro de pioglitazona (como la base) con clorhidrato de metformina 850 mg (15 mg / 850 mg) formulado con los siguientes excipientes: povidona USP, NF celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio NF, estearato de magnesio NF, hipromelosa 2910 USP, polietilenglicol 8000 NF, dióxido de titanio USP, y talco USP. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción Actos Met Actos Met combina dos agentes antidiabéticos con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: hidrocloruro de pioglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidindionas e hidrocloruro de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes sensibilizantes a la insulina que actúan principalmente mediante la mejora de la utilización periférica de la glucosa, mientras que las biguanidas actúan disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena. hidrocloruro de pioglitazona Pioglitazona depende de la presencia de la insulina por su mecanismo de acción. Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado resulta en una mayor eliminación de glucosa dependiente de insulina y disminución de la producción de glucosa hepática. A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no es un secretagogo de insulina. La pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo para peroxisoma receptor gamma activado por el proliferador (PPAR?). receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, tales como tejido adiposo, músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR modula la transcripción de un número de genes de insulina sensible implicados en el control de la glucosa y el metabolismo lipídico. En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y característico de los estados resistentes a la insulina tales como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por pioglitazona resultado un aumento de la capacidad de respuesta de los tejidos dependientes de la insulina y se observan en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. Desde pioglitazona aumenta los efectos de la insulina circulante (por la disminución de resistencia a la insulina), que no reduce la glucosa en sangre en modelos animales que carecen de insulina endógena. El clorhidrato de metformina El clorhidrato de metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación de glucosa periférica y la utilización. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes tipo 2 o sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, ver PRECAUCIONES, General: Clorhidrato de Metformina) y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina se mantiene sin cambios durante el ayuno los niveles de insulina y la respuesta de la insulina en plasma un día de duración en realidad puede disminuir. Farmacocinética y metabolismo de los medicamentos Absorción y biodisponibilidad: Actos Met En los estudios de bioequivalencia de Actos Met 15 mg / 500 mg y 15 mg / 850 mg, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (C max) tanto de la pioglitazona y el componente de metformina después de una sola dosis del comprimido de combinación eran bioequivalente a Actos (500 mg o 850 mg, respectivamente) tabletas en condiciones de ayuno en sujetos sanos (Tabla 1). Parámetros Tabla 1. Media (DE) farmacocinéticos de Actos Met La administración de Actos Met 15 mg / 850 mg con alimentos, no se altera la exposición global de pioglitazona. Con metformina no hubo ningún cambio en el AUC; Sin embargo significa la concentración sérica máxima de metformina se redujo en un 28% cuando se administra con alimentos. Se observó un retraso en el tiempo hasta alcanzar la concentración sérica en ambos componentes (1,9 horas de pioglitazona y 0,8 horas para metformina) en condiciones de alimentación. Estos cambios no es probable que sea clínicamente significativo. hidrocloruro de pioglitazona Después de la administración oral, en el estado de ayuno, la pioglitazona es primero medible en el suero dentro de los 30 minutos, con concentraciones máximas observadas dentro de 2 horas. La comida retrasa ligeramente el tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero de 3 a 4 horas, pero no altera el grado de absorción. El clorhidrato de metformina La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de metformina 500 mg dada en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50% - 60%. Los estudios que utilizan dosis orales únicas de comprimidos de metformina de 500 mg a 1500 mg, y 850 mg a 2550 mg, indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, que se debe a la disminución de la absorción en lugar de una alteración en la eliminación. El alimento disminuye la magnitud de y retrasa ligeramente la absorción de metformina, como se muestra en aproximadamente una concentración plasmática máxima media un 40% menos, un 25% del AUC de la concentración plasmática frente al tiempo, y una prolongación de 35 minutos de tiempo para alcanzar la concentración plasmática siguiente la administración de un único comprimido 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con el ayuno administrado misma resistencia de la pastilla. La relevancia clínica de estos descensos es desconocido. Distribución: hidrocloruro de pioglitazona El volumen medio aparente de distribución (V / F) de la pioglitazona después de la administración de una sola dosis es 0,63 98%) a la albúmina sérica. El clorhidrato de metformina El volumen aparente de distribución (V / F) de la metformina después de dosis orales únicas de 850 mg de un promedio de 654 g / ml, incluso a las dosis máximas. Metabolismo, excreción y eliminación: hidrocloruro de pioglitazona La pioglitazona se metaboliza ampliamente por hidroxilación y oxidación; los metabolitos también convierten en parte a glucurónidos o conjugados de sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (derivado ceto de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, M-III y M-IV son las principales especies relacionadas con las drogas encontradas en el suero humano después de la dosificación múltiple. En estado de equilibrio, tanto en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende aproximadamente 30% a 50% del total de las concentraciones séricas pico y 20% a 25% de la AUC total. Los datos in vitro demuestran que múltiples isoformas de CYP están involucrados en el metabolismo de pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas incluyendo el CYP1A1 principalmente extrahepática. Los estudios in vivo de la pioglitazona en combinación con inhibidores de P450 y sustratos han sido realizados (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas, hidrocloruro de pioglitazona). relaciones / cortisol 6β-hidroxicortisol urinarios medidos en los pacientes tratados con pioglitazona mostraron que la pioglitazona no es un inductor de la enzima CYP3A4 fuerte. Después de la administración oral, aproximadamente 15% a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante y el fármaco se excreta principalmente en forma de metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin cambios o en forma de metabolitos y se elimina en las heces. La media vida media en suero de la pioglitazona y la pioglitazona total de varía de 3 a 7 horas y 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, se calcula que sea de 5 a 7 l / h. El clorhidrato de metformina estudios de dosis única por vía intravenosa en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en los seres humanos), ni la excreción biliar. El aclaramiento renal es de aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal en las primeras 24 horas, con una media de eliminación plasmática de vida de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución. Poblaciones especiales Insuficiencia renal: hidrocloruro de pioglitazona La eliminación vida media en suero de la pioglitazona, M-III y M-IV se mantiene sin cambios en pacientes con (aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml / min) de moderada a grave (aclaramiento de creatinina de 30 ml / min) insuficiencia renal en comparación con sujetos normales. El clorhidrato de metformina En pacientes con función renal disminuida (basado en el aclaramiento de creatinina), el plasma y la semivida en sangre de la metformina se prolonga y el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente a la disminución del aclaramiento de creatinina (ver contraindicaciones y advertencias, clorhidrato de metformina. También ver GLUCOPHAGE información de prescripción, Farmacología Clínica, Farmacocinética). Dado que la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, Actos Met también está contraindicado en estos pacientes. Insuficiencia hepática: hidrocloruro de pioglitazona En comparación con los controles normales, los sujetos con deterioro de la función hepática (Child-Pugh grado B / C) tienen una reducción del 45% aproximado en pioglitazona y pioglitazona total de las concentraciones medias máximas pero ningún cambio en los valores medios de AUC. El tratamiento con Actos Met no debe iniciarse si el paciente presenta signos clínicos de enfermedad hepática activa o los niveles de transaminasas séricas (ALT) supera 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ver Precauciones generales: hidrocloruro de pioglitazona). El clorhidrato de metformina No se han realizado estudios farmacocinéticos de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática. Mayor: hidrocloruro de pioglitazona En sujetos sanos de edad avanzada, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y pioglitazona total que no son significativamente diferentes, pero los valores de AUC son un poco más altos y los valores de la vida media terminal ligeramente más largo que para los sujetos más jóvenes. Estos cambios no fueron de una magnitud que se considera clínicamente relevante. El clorhidrato de metformina Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos ancianos sanos sugieren que el aclaramiento plasmático total se reduce, la vida media se prolonga, y C max se incrementa, en comparación con sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de metformina con el envejecimiento se explica principalmente por un cambio en la función renal (ver GLUCOPHAGE información de prescripción, Farmacología clínica: Poblaciones especiales, geriatría). Actos tratamiento MET no debe iniciarse en pacientes mayores de 80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no se reduce (ver ADVERTENCIAS, Clorhidrato de metformina y la dosis y vía de administración; también ver GLUCOPHAGE información de prescripción). Pediatría: hidrocloruro de pioglitazona Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica no están disponibles. El clorhidrato de metformina Tras la administración de una única tableta oral mg de metformina 500 con los alimentos, la media geométrica de la metformina Cmax y AUC diferían menos del 5% entre los pacientes diabéticos tipo 2 pediátricos (de 12 a 16 años de edad) y adultos sanos emparejados por sexo y el peso (20 a 45 años de edad), y todo ello con la función renal normal. Género: hidrocloruro de pioglitazona Como monoterapia y en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina, pioglitazona mejoró el control glucémico, tanto en hombres como en mujeres. Los valores medios de AUC y Cmax aumentaron un 20% a un 60% en las mujeres. En ensayos clínicos controlados, la hemoglobina A1C (A1C) disminuye desde el valor basal fueron generalmente mayores para las mujeres que para los hombres (media de diferencia media en A1C 0,5%). Dado que la terapia debe ser individualizada para cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda un ajuste de dosis basado en el género por sí solo. El clorhidrato de metformina La metformina parámetros farmacocinéticos no difirieron significativamente entre los sujetos normales y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron en función del sexo (varones = 19, las hembras = 16). Del mismo modo, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de la metformina fue similar en hombres y mujeres. etnia: hidrocloruro de pioglitazona Los datos farmacocinéticos entre los diversos grupos étnicos no están disponibles. El clorhidrato de metformina No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de metformina de acuerdo con la raza. En estudios clínicos controlados con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue comparable en los blancos (n = 249), los negros (n = 51) y los hispanos (n = 24). Interacciones fármaco-fármaco Co-administración de una única dosis de metformina (1000 mg) y pioglitazona después de 7 días de pioglitazona (45 mg) no alteró la farmacocinética de la dosis única de la metformina. los estudios de interacción farmacocinética específicos con Actos Met no se han realizado, aunque se han realizado dichos estudios con los componentes de pioglitazona y metformina individuales. hidrocloruro de pioglitazona Los siguientes medicamentos fueron estudiados en voluntarios sanos con la administración conjunta de pioglitazona 45 mg una vez al día. Los resultados se muestran a continuación: Anticonceptivos orales. La administración conjunta de pioglitazona (45 mg una vez al día) y un anticonceptivo oral (1 mg de noretindrona, más de 0,035 mg de etinilestradiol una vez al día) durante 21 días, dio lugar a un 11% y 11-14% de disminución en el AUC de etinilestradiol (0-24 h) y C max, respectivamente. No hubo cambios significativos en el AUC de noretindrona (0-24 h) y C max. Teniendo en cuenta la alta variabilidad de la farmacocinética de etinilestradiol, la importancia clínica de este hallazgo es desconocida. El midazolam. La administración de pioglitazona durante 15 días, seguido de una dosis única de 7,5 mg de jarabe de midazolam resultó en una reducción del 26% en el midazolam Cmax y AUC. ER nifedipina. La administración conjunta de pioglitazona durante 7 días con 30 mg de ER nifedipina por vía oral una vez al día durante 4 días a voluntarios masculinos y femeninos como resultado una relación de los valores de la nifedipina sin cambio de 0,83 (0,73 - 0,95) media de mínimos cuadrados (IC 90%) de C max y 0,88 (0,80 - 0,96) para el AUC. Teniendo en cuenta la alta variabilidad de la farmacocinética de la nifedipina, la importancia clínica de este hallazgo es desconocida. El ketoconazol. La administración conjunta de pioglitazona durante 7 días con ketoconazol 200 mg administrados dos veces al día dio lugar a una relación de los valores de la pioglitazona inalterada, de 1.14 (01.06 a 01.23) media de mínimos cuadrados (IC 90%) para C max. 1.34 (1.26 - 1.41) para el AUC y 1,87 (1,71 - 2,04) para C min. El calcio de atorvastatina. La administración conjunta de pioglitazona durante 7 días con el calcio de atorvastatina (Lipitor) 80 mg una vez al día dio lugar a una relación de los valores de la pioglitazona inalterada de 0,69 (0,57 - 0,85) media de mínimos cuadrados (IC 90%) para C max. 0,76 (0,65 - 0,88) para el AUC y 0,96 (0,87 - 1,05) para C min. Para atorvastatina sin cambios la relación de la media de mínimos cuadrados (IC 90%) los valores fueron 0,77 (0,66 - 0,90) para C max. 0,86 (0,78 - 0,94) para el AUC y 0,92 (0,82 - 1,02) para C min. Gemfibrozilo. La administración concomitante de gemfibrozilo (orales de 600 mg dos veces al día), un inhibidor de CYP2C8, con pioglitazona (oral 30 mg) en 10 voluntarios sanos pretratadas durante 2 días antes con gemfibrozilo (oral 600 mg dos veces al día) produjo la exposición pioglitazona (AUC 0-24) siendo 226% de la exposición pioglitazona en ausencia de gemfibrozilo (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas, hidrocloruro de pioglitazona). 1 La rifampicina. La administración concomitante de rifampicina (orales de 600 mg una vez al día), un inductor de la CYP2C8 con pioglitazona (oral 30 mg) en 10 voluntarios sanos pre-tratado durante 5 días antes con rifampicina (oral 600 mg una vez al día) dio lugar a una disminución de la AUC de pioglitazona en un 54% (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas, hidrocloruro de pioglitazona). 2 En otros estudios de interacción fármaco-fármaco, la pioglitazona no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de fexofenadina, glipizida, digoxina, warfarina, teofilina o ranitidina HCl. El clorhidrato de metformina Farmacodinámica y los efectos clínicos hidrocloruro de pioglitazona Los estudios clínicos demuestran que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. La pioglitazona aumenta la capacidad de respuesta celular a la insulina, aumenta la eliminación de glucosa dependiente de insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina, y mejora la homeostasis de la glucosa disfuncional. En los pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por los resultados de pioglitazona en concentraciones más bajas de glucosa en plasma, los niveles de insulina en plasma más bajos, y valores de A1C inferiores. Basado en los resultados de un estudio de extensión de etiqueta abierta, los efectos reductores de la glucosa de la pioglitazona parecen persistir durante al menos un año. En estudios clínicos controlados, la pioglitazona en combinación con metformina tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico. Los pacientes con anormalidades en los lípidos fueron incluidos en los estudios clínicos de monoterapia controlados con placebo con pioglitazona. En general, los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron disminuciones medias en los triglicéridos, los aumentos medios en el colesterol HDL, y no hay cambios medios consistentes en el colesterol LDL y colesterol total en comparación con el grupo placebo. Un patrón similar de resultados se observó en 16 semanas y 24 semanas de estudios de terapia combinada de pioglitazona con metformina. Estudios clínicos No se han realizado estudios clínicos de eficacia realizados con Actos Met. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de los componentes separados se han establecido previamente y la co-administración de los componentes separados se ha evaluado la eficacia y seguridad en dos estudios clínicos. Estos estudios clínicos establecieron un beneficio adicional de la pioglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados durante el tratamiento con metformina. Bioequivalencia de Actos Met con la coadministración de pioglitazona y metformina tabletas se demostró tanto para los puntos fuertes Actos Met (ver Farmacología clínica, Farmacocinética y metabolismo de los medicamentos). Los ensayos clínicos de pioglitazona tratamiento adicional en pacientes que no controlados adecuadamente con metformina en Se llevaron a cabo dos estudios clínicos controlados con el tratamiento aleatorizado en pacientes con diabetes tipo 2 para evaluar la seguridad y eficacia de pioglitazona y metformina. Ambos estudios incluyeron pacientes que reciben metformina, ya sea solo o en combinación con otro agente antidiabético, que tenía el control glucémico inadecuado. Todos los otros agentes hipoglucemiantes se interrumpieron antes de iniciar el tratamiento del estudio. En el primer estudio, 328 pacientes recibieron 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día durante 16 semanas, además de su régimen de metformina establecido. En el segundo estudio, 827 pacientes recibieron 30 mg o 45 mg de pioglitazona una vez al día durante 24 semanas, además de su régimen de metformina establecido. En el primer estudio, la adición de pioglitazona 30 mg una vez al día para el tratamiento con metformina redujo significativamente el A1C media por 0,83% y la media FPG por 37,7 mg / dl en la semana 16 de la observada con metformina sola. En el segundo estudio, las reducciones medias de línea de base en la semana 24 en A1C fueron 0,80% y 1,01% para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente. La reducción media del valor inicial en FPG fueron 38,2 mg / dl y 50,7 mg / dl, respectivamente. Sobre la base de estas reducciones en A1C y FPG (Tabla 2), la adición de pioglitazona a la metformina dio como resultado mejoras significativas en el control glucémico, independientemente de la dosis de metformina. Tabla 2. Parámetros glucémicos en 16 semanas y 24 semanas Pioglitazona Clorhidrato de Metformina + Combinación Estudios La pioglitazona 30 mg + metformina INDICACIONES Y USO Actos Met es una tiazolidindiona y producto de combinación biguanida indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que ya reciben tratamiento con una tiazolidinediona y metformina o que tienen el control glucémico inadecuado en una tiazolidindiona sola o con metformina sola . CONTRAINDICACIONES La iniciación de Actos Met en pacientes con Clase III o IV insuficiencia cardíaca establecida la New York Heart Association (NYHA) está contraindicado (ver recuadro de advertencia). Además, Actos Met está contraindicado en pacientes con: enfermedad renal o disfunción renal (por ejemplo, como se sugiere en los niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg / dl [varones], ≥ 1,4 mg / dl [hembras], o aclaramiento de creatinina anormal) que también puede resultar de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia (ver ADVERTENCIAS, clorhidrato de metformina y precauciones, el general: El clorhidrato de metformina). Hipersensibilidad conocida a la pioglitazona, metformina o cualquier otro componente de Actos Met. acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina. Actos Met se debe interrumpir temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que incluyen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, ya que el uso de estos productos puede resultar en una alteración aguda de la función renal (ver PRECAUCIONES, Generales: El clorhidrato de metformina). ADVERTENCIAS El clorhidrato de metformina Acidosis láctica. La acidosis láctica es una complicación poco frecuente, pero grave, metabólicas que pueden ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con Actos Met (clorhidrato de pioglitazona y metformina clorhidrato) comprimidos; cuando se produce, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y cuando se produzca la hipoperfusión tisular e hipoxemia significativa. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (g / ml se encuentran generalmente. La incidencia de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es (/ 1000 pacientes-año aproximadamente 0,03 casos, con aproximadamente 0.015 casos mortales / 1000 pacientes-año) muy bajos. En más de 20.000 pacientes-año de exposición a la metformina en ensayos clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto la enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos quirúrgicos concomitantes y / múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, se redujo significativamente mediante la supervisión periódica de la función renal en pacientes que toman metformina y mediante el uso de la dosis mínima eficaz de metformina. En particular, el tratamiento de las personas mayores debe ir acompañada de una cuidadosa monitorización de la función renal. El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes mayores de 80 años de edad a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no se reduce, ya que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, la metformina debe interrumpirse de inmediato en presencia de cualquier estado asociado con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a insuficiencia hepática puede limitar significativamente la capacidad de despejar el lactato, la metformina general debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, al tomar metformina, ya que el alcohol potencia los efectos de clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, la metformina debe suspenderse temporalmente antes de cualquier estudio radiológico intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico (ver Precauciones generales: El clorhidrato de metformina). La aparición de acidosis láctica a menudo es sutil, y acompañado sólo por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, aumento de la somnolencia y malestar abdominal inespecífico. No se puede asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con más acidosis marcada. El paciente y el médico del paciente deben ser conscientes de la posible importancia de dichos síntomas y el paciente debe ser instruido para notificar al médico inmediatamente si se presentan (ver PRECAUCIONES, General: Clorhidrato de Metformina). La metformina debe suspenderse hasta que se aclare la situación. electrolitos séricos, cetonas, glucosa en sangre, y, si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, e incluso los niveles de metformina en la sangre pueden ser útiles. Una vez que se estabiliza a un paciente en cualquier nivel de dosis de metformina, síntomas gastrointestinales, que son comunes al inicio del tratamiento, es poco probable que sea relacionado con las drogas. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría ser debido a la acidosis láctica u otra enfermedad grave. Los niveles de ayuno de lactato en plasma venoso por encima del límite superior de la normalidad, pero menos de 5 mmol / L en los pacientes que toman metformina no necesariamente indican acidosis láctica inminente y puede ser explicable por otros mecanismos, como la diabetes o la obesidad como mal controlada, la actividad física vigorosa, o por problemas técnicos en el manejo de la muestra (ver PRECAUCIONES, general: clorhidrato de metformina). La acidosis láctica se debe sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratada en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, el fármaco debe interrumpirse inmediatamente y medidas generales de apoyo instituirse rápidamente. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml / min bajo buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis símbolo para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Esta gestión a menudo resulta en rápida reversión de los síntomas y la recuperación (ver contraindicaciones y precauciones, General: Clorhidrato de metformina). hidrocloruro de pioglitazona La insuficiencia cardiaca y otros efectos cardíacos. La pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos cuando se utiliza solo o en combinación con otros agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina. La retención de líquidos puede provocar o agravar la insuficiencia cardíaca. Los pacientes deben ser observados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Si estos signos y síntomas se desarrollan, la insuficiencia cardíaca debe gestionarse de acuerdo con los estándares actuales de la atención. Por otra parte, debe considerarse una reducción de dosis o la suspensión de la pioglitazona. Los pacientes con NYHA clase III y IV de la función cardiaca no se estudiaron durante los ensayos clínicos previos a la aprobación y la pioglitazona no se recomienda en estos pacientes (ver recuadro de advertencia y contraindicaciones). En una de 16 semanas EE. UU. doble ciego, ensayo clínico controlado con placebo de 566 pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona en una dosis de 15 mg y 30 mg en combinación con insulina se comparó con la terapia de insulina sola. Este ensayo incluyó a pacientes con diabetes de larga duración y una alta prevalencia de condiciones médicas pre-existentes de la siguiente manera: hipertensión arterial (57,2%), neuropatía periférica (22,6%), la enfermedad cardíaca coronaria (19,6%), retinopatía (13,1%), infarto de miocardio (8,8%), enfermedad vascular (6,4%), angina de pecho (4,4%), accidente cerebrovascular y / o ataque isquémico transitorio (4,1%), y la insuficiencia cardíaca congestiva (2,3%). En este estudio dos de los 191 pacientes que recibieron 15 mg de pioglitazona e insulina (1,1%) y dos de los 188 pacientes que recibieron 30 mg de pioglitazona e insulina (1,1%) desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva en comparación con ninguno de los 187 pacientes en tratamiento con insulina sola. Los cuatro de estos pacientes tenían antecedentes previos de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la enfermedad de la arteria coronaria, CABG procedimientos anteriores, y el infarto de miocardio. En un estudio controlado con dosis de 24 semanas en el que la pioglitazona se administró conjuntamente con la insulina, un 0,3% de los pacientes (1/345) en 30 mg y 0,9% (3/345) de los pacientes en 45 mg de CHF como negativas graves evento. PRECAUCIONES La hipoglucemia. La hipoglucemia. Pruebas de laboratorio Interacciones con la drogas Otro. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Las madres lactantes uso pediátrico REACCIONES ADVERSAS DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN General Las recomendaciones de dosificación Poblaciones especiales de pacientes CÓMO SUMINISTRADO ALMACENAMIENTO Referencias